Kyselina acetylsalicylová – návod k použití, dávky, nežádoucí účinky, analogy, popis léku: tablety, 500 mg

Bramborový škrob; mastek; sodná sůl karboxymethylškrobu (sodná sůl glykolátu škrobu); monohydrát kyseliny citronové.

Popis dávkové formy

Kulaté, ploché válcovité tablety, bílé, bez zápachu nebo se slabým charakteristickým zápachem, s oboustranným zkosením a půlicí rýhou na jedné straně. Mramorování povrchu tablet je povoleno.

Farmakokinetika

Absorpce: při perorálním podání je absorpce úplná. Během vstřebávání podléhá systémové eliminaci ve střevní stěně a v játrech (deacetyluje se). Resorbovaná část je rychle hydrolyzována esterázami, takže poločas léčiva není delší než 15–20 minut. V těle cirkuluje (75–90 % ve spojení s albuminem) a je distribuován do tkání ve formě aniontu kyseliny salicylové. Doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace je 2 hod. Sérové ​​hladiny salicylátů jsou velmi variabilní.

Distribuce: salicyláty snadno pronikají do mnoha tkání a tělesných tekutin, vč. do cerebrospinální, peritoneální a synoviální tekutiny. Průnik do kloubní dutiny se zrychluje v přítomnosti hyperémie a edému a zpomaluje se v proliferativní fázi zánětu. Salicyláty se nacházejí v malých množstvích v mozkové tkáni, stopy ve žluči, potu a stolici. Při acidóze se většina kyseliny salicylové přemění na neionizovanou kyselinu, která dobře proniká do tkání, vč. do mozku. Rychle prochází placentou a v malých množstvích se vylučuje do mateřského mléka.

Metabolismus a vylučování: Metabolizováno primárně v játrech za vzniku 4 metabolitů nacházejících se v mnoha tkáních a moči. Vylučuje se převážně aktivní sekrecí v renálních tubulech nezměněn (60 %) a ve formě metabolitů. Vylučování nezměněného salicylátu závisí na pH moči (při alkalizaci moči se zvyšuje ionizace salicylátů, zhoršuje se jejich reabsorpce a výrazně se zvyšuje vylučování). Rychlost eliminace závisí na dávce: při užívání malých dávek je poločas léčiva 2-3 hodiny, se zvyšujícími se dávkami se může zvýšit na 15-30 hodin.

Farmakodynamika

Lék má analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky. Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové je založen na inhibici aktivity enzymů cyklooxygenázy COX-1 a COX-2, které se podílejí na syntéze prostaglandinů, prostacyklinů a tromboxanu. V důsledku toho je narušena syntéza prostaglandinů, které zajišťují tvorbu otoků a hyperalgezie, pokles obsahu prostaglandinů (hlavně E1) v termoregulačním centru vede ke snížení tělesné teploty v důsledku dilatace kožních cév a snížení tělesné teploty. zvýšené procesy pocení. Analgetický účinek je dán jak centrálním (vliv na centra citlivosti na bolest), tak periferním (snížení algogenní aktivity bradykininu) působením. Protizánětlivý účinek léku je způsoben snížením syntézy prostaglandinů, snížením kapilární permeability, snížením aktivity hyaluronidázy a omezením přísunu energie do zánětlivého procesu inhibicí tvorby kyseliny adenosintrifosforečné. .

Snižuje agregaci a adhezi krevních destiček a inhibuje tvorbu trombu potlačením syntézy tromboxanu A₂ v krevních destičkách.

Blokáda COX-1 v žaludeční sliznici vede k inhibici syntézy gastroprotektivních prostaglandinů, což může přispívat k ulceraci žaludeční sliznice a následnému krvácení.

Indikace

Symptomatická léčba středně těžkého nebo mírného bolestivého syndromu: bolest hlavy (včetně abstinenčního syndromu), bolest zubů, migréna, bolest v krku, bolest zad a svalů, bolest kloubů, neuralgie, radikulární syndrom, algodismenorea (bolest během menstruace).

Horečný syndrom s „nachlazením“ a jinými infekčními a zánětlivými onemocněními (u dospělých a dětí starších 15 let).

Kontraindikace

– Hypersenzitivita na kyselinu acetylsalicylovou (ASA), jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a složky léčiva.

– Kompletní nebo neúplná kombinace bronchiálního astmatu, recidivující polypózy nosní sliznice a vedlejších nosních dutin a intolerance ASA a dalších NSAID (včetně anamnézy).

– Těhotenství nad 20 týdnů, období kojení.

– Erozivní a ulcerózní léze gastrointestinálního traktu (v akutní fázi), gastrointestinální krvácení.

– Hemoragická diatéza (hemofilie, von Willebrandova choroba, telangiektázie, hypoprotrombinémie, trombocytopenie, trombocytopenická purpura).

– Závažné selhání jater nebo aktivní onemocnění jater.

– Exacerbace zánětlivých onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba).

– Cerebrovaskulární krvácení nebo jiné krvácení.

– Nedostatek vitaminu K.

– Současné užívání s methotrexátem v dávce 15 mg/týden. A více.

– Současné užívání perorálních antikoagulancií a kyseliny acetylsalicylové v dávce přesahující 3,0 g denně.

– Těžké selhání ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min).

S opatrností

– Hyperurikémie, urátová nefrolitiáza, dna.

– Peptický vřed žaludku a/nebo dvanáctníku nebo gastrointestinální krvácení (anamnéza).

– Renální selhání (clearance kreatininu 30–60 ml/min).

– Chronická obstrukční plicní nemoc.

– Nosní polypóza, senná rýma, alergie na léky.

– Těhotenství do 20 týdnů.

– Současné užívání perorálních antikoagulancií a kyseliny acetylsalicylové v dávce nižší než 3,0 g denně.

– Současné užívání s methotrexátem v dávce nižší než 15 mg/týden.

– Metroragie (acyklické děložní krvácení).

– Hypermenorea (silná a prodloužená menstruace).

Použití v těhotenství a laktaci

Užívání velkých dávek salicylátů v prvním trimestru těhotenství je spojeno se zvýšeným výskytem defektů plodu (rozštěpy patra, srdeční vady). Neměly by užívat ženy od 20. týdne těhotenství z důvodu možného rozvoje oligohydramnia a/nebo patologie ledvin u novorozenců (novorozenecká renální dysfunkce). Použití během těhotenství do 20 týdnů by mělo být používáno s opatrností pouze v případě, že potenciální přínos užívání převáží potenciální riziko pro plod. Měli byste se poradit se svým lékařem.

Salicyláty a jejich metabolity přecházejí v malých množstvích do mateřského mléka. Během kojení je užívání léku kontraindikováno.

Dávkování a podávání

Informace pouze pro zdravotníky.
Jste zdravotnický pracovník?

Lék se užívá perorálně po jídle s vodou, mlékem nebo alkalickou minerální vodou. Dospělí a děti starší 15 let: jednotlivá dávka – 500 mg, maximální jednotlivá dávka – 1000 mg (2 tablety po 500 mg), maximální denní dávka – 3000 mg (6 tablet po 500 mg). Jednotlivá dávka, pokud je to nutné, může být užívána 3-4krát denně s odstupem alespoň 4 hodin. Délka léčby (bez konzultace s lékařem) by neměla překročit 5 dnů, pokud je předepsána jako analgetikum, a déle než 3 dny, pokud je předepsána jako antipyretikum. Aby se snížilo riziko rozvoje nežádoucích účinků z gastrointestinálního traktu (GIT), měla by být použita minimální účinná dávka po co nejkratší možnou krátkou léčbu.

Nežádoucí účinky

Reklama: RLS-Patent LLC, TIN 5044031277

Informace pouze pro zdravotníky.
Jste zdravotnický pracovník?

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou uvedeny v závislosti na anatomické a fyziologické klasifikaci a četnosti výskytu. Četnost výskytu je určena WHO a má následující gradaci: často – více než 1%; zřídka – 0,1–1 %; zřídka – 0,01–0,1 %; velmi zřídka – méně než 0,01%, včetně ojedinělých případů.

Z gastrointestinálního traktu

Často – nevolnost, zvracení, bolest v epigastrické oblasti, ztráta chuti k jídlu; zřídka – průjem (průjem), gastrointestinální krvácení (zvracení jako „kávová sedlina“, černá „dehtovitá“ stolice); zřídka – zvýšená aktivita „jaterních“ transamináz, v některých případech – vřed – perforace žaludku.

Ze strany nervového systému

zřídka – bolest hlavy, závratě, v některých případech – snížená ostrost sluchu, zvonění v uších.

Z krve a lymfatického systému

zřídka – hemoragický syndrom (krvácení z nosu, krvácení z dásní, hemoragická vyrážka), zvýšená doba srážení krve. Tyto účinky přetrvávají 4–8 dní po vysazení léku a je třeba je vzít v úvahu při plánování následných operací u pacientů.

Ze strany imunitního systému

Často – vyrážka; zřídka – bronchospasmus, Quinckeho edém. Tvorba založená na haptenovém mechanismu „aspirinové“ triády (kombinace bronchiálního astmatu, recidivující polypózy nosu a vedlejších nosních dutin a intolerance na kyselinu acetylsalicylovou a pyrazolonové léky).

Z jater a žlučových cest

Velmi vzácné – Reyův syndrom (encefalopatie a akutní ztučnění jater s akutním rozvojem jaterního selhání).

Pokud máte jakékoli nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v pokynech nebo se zhoršují, nebo zaznamenáte jakékoli jiné nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v pokynech, sdělte to svému lékaři.

Interakce

Kombinace s methotrexátem v dávce >15 mg týdně je kontraindikována.

Kombinace léků, které by měly být používány s opatrností

Methotrexát v dávce nižší než 15 mg/týden

Při současném užívání léků se hematologická toxicita metotrexátu zvyšuje v důsledku skutečnosti, že NSAID obecně snižují renální clearance metotrexátu a zejména salicyláty jej vytěsňují z vazby na plazmatické proteiny.

Antikoagulancia (kumarin, heparin)

Při současném užívání ASA a nepřímých antikoagulancií se zvyšuje riziko krvácení v důsledku suprese funkce krevních destiček, poškození sliznice žaludku a duodena a vytěsnění perorálních antikoagulancií z jejich spojení s plazmatickými proteiny.

Jiná NSAID se salicyláty ve vysokých dávkách (>3 g/den)

Při současném užívání léků se v důsledku synergického účinku zvyšuje riziko vředů gastrointestinálního traktu a krvácení.

Uricosurické léky (benzbromaron, probenecid)

Terapeutický účinek urikosurických léků je snížen v důsledku kompetitivní tubulární exkrece kyseliny močové.

Při současném užívání léků se koncentrace digoxinu v krevní plazmě zvyšuje v důsledku snížení jeho vylučování.

Antidiabetika (inzulin, sulfonylurea)

Hypoglykemický účinek je zesílen díky skutečnosti, že ASA ve vysoké dávce má hypoglykemické vlastnosti a vytěsňuje sulfonylmočovinu z vazby na plazmatické proteiny.

Trombolytika/antiagregační léky jiných tříd (tiklopidin)

Zvýšené riziko krvácení.

Diuretika v kombinaci s ASA v dávce 3 g/den a více

Glomerulární filtrace klesá v důsledku snížené syntézy prostaglandinů v ledvinách.

Systémové glukokortikosteroidy (GCS) s výjimkou hydrokortizonu (používá se k léčbě Addisonovy choroby)

Při současném užívání léků se koncentrace salicylátů v krvi snižuje, protože GCS zvyšuje eliminaci salicylátů.

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE).

Při současném užívání ACE inhibitorů a ASA v dávce 3 g/den nebo více je pozorováno snížení hypotenzního účinku ACE inhibitorů v důsledku snížení glomerulární filtrace.

kyselina valproová

ASA narušuje vazbu kyseliny valproové na plazmatické proteiny, což má za následek zvýšenou toxicitu.

Antacida obsahující hořčík a/nebo hliník zpomalují a zhoršují absorpci ASA.

Při kombinaci s ASA se zvyšuje škodlivý účinek na sliznici.

Nadměrná dávka

(Jednorázová dávka méně než 150 mg/kg – akutní otrava je považována za mírnou, 150–300 mg/kg – střední, nad 300 mg/kg – těžká): salicylový syndrom (nauzea, zvracení, tinitus, rozmazané vidění, závratě, těžké bolest hlavy, celková malátnost, horečka jsou špatné prognostické příznaky u dospělých). Těžká otrava – hyperventilace plic centrálního původu, respirační alkalóza, metabolická acidóza, zmatenost, ospalost, kolaps, křeče, anurie, krvácení. Zpočátku centrální hyperventilace plic vede k respirační alkalóze – dušnost, dušení, cyanóza, studený lepkavý pot; se zvyšující se intoxikací se zvyšuje respirační paralýza a rozpojení oxidativní fosforylace, což způsobuje respirační acidózu. Při chronickém předávkování koncentrace stanovená v plazmě dobře nekoreluje se závažností intoxikace. Největší riziko rozvoje chronické intoxikace je pozorováno u starších lidí při užívání více než 100 mg/kg/den po dobu několika dnů. U dětí a starších pacientů nejsou počáteční známky salicylicismu vždy patrné, proto je vhodné pravidelně stanovovat obsah salicylátů v krvi: koncentrace nad 70 mg% naznačuje středně těžkou nebo těžkou otravu; nad 100 mg% – extrémně závažné, prognosticky nepříznivé. Při středně těžké až těžké otravě je nutná hospitalizace.

Vyvolání zvracení, podávání aktivního uhlí a laxativ, neustálé sledování acidobazické rovnováhy a rovnováhy elektrolytů; v závislosti na metabolickém stavu – podávání hydrogenuhličitanu sodného, ​​roztoku citrátu sodného nebo laktátu sodného. Zvýšení rezervní alkality zvyšuje vylučování ASA v důsledku alkalizace moči. Alkalinizace moči je indikována při koncentracích salicylátů nad 40 mg% a zajišťuje se intravenózní infuzí hydrogenuhličitanu sodného (88 mEq v 1 litru 5% roztoku dextrózy, rychlostí 10–15 ml/h/kg); obnovení objemu cirkulující krve a navození diurézy se dosáhne podáváním hydrogenuhličitanu sodného ve stejných dávkách a ředění, které se opakuje 2-3x. Opatrnosti je třeba u starších pacientů, u kterých může intenzivní infuze tekutin vést k plicnímu edému. Použití acetazolamidu k alkalizaci moči se nedoporučuje (může způsobit acidózu a zvýšit toxický účinek salicylátů). Hemodialýza je indikována pro koncentrace salicylátu vyšší než 100–130 mg%, u pacientů s chronickou otravou – 40 mg% nebo nižší, pokud je to indikováno (refrakterní acidóza, progresivní deteriorace, těžké poškození centrálního nervového systému, plicní edém a selhání ledvin). U plicního edému – mechanická ventilace směsí obohacenou kyslíkem.

Zvláštní instrukce

Dětem do 15 let by neměl být předepsán lék obsahující kyselinu acetylsalicylovou, protože v případě virové infekce se zvyšuje riziko Reyeova syndromu. Kyselina acetylsalicylová může způsobit bronchospasmus, záchvat bronchiálního astmatu nebo jiné reakce z přecitlivělosti. Rizikovými faktory jsou průduškové astma v anamnéze, horečka, nosní polypy, chronická bronchopulmonální onemocnění, alergie v anamnéze (alergická rýma, kožní vyrážky). Kyselina acetylsalicylová může zvýšit sklon ke krvácení, což je spojeno s jejím inhibičním účinkem na agregaci krevních destiček. To je třeba vzít v úvahu, pokud je nutný chirurgický zákrok, včetně menších zákroků, jako je extrakce zubu. Před operací, ke snížení krvácení během operace a v pooperačním období, byste měli přestat užívat lék 5-7 dní předem a informovat lékaře.

V případě potřeby by mělo být užívání léku během kojení, kojení přerušeno.

Kyselina acetylsalicylová snižuje vylučování kyseliny močové z těla, což může u predisponovaných pacientů způsobit akutní záchvat dny.

Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy

Během léčebného období je třeba dbát opatrnosti při provádění potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují zvýšenou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí (včetně řízení vozidel, práce s pohyblivými mechanismy).

Forma vydání

10 tablet v blistru vyrobeném z polyvinylchloridové fólie a potištěné lakované hliníkové fólie.

10 tablet v tvarovaném bezbuněčném obalu vyrobeném z kombinovaného obalového materiálu na bázi papíru.

2 blistrové obaly spolu s návodem k lékařskému použití jsou umístěny v kartonovém obalu.

Obaly Contour cell a bezbuněčné se stejným počtem pokynů pro lékařské použití jsou umístěny ve skupinovém balení.

Podmínky dovolené z lékáren

Vydáno bez lékařského předpisu.

Podmínky skladování

Uchovávejte na místě chráněném před světlem, při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte mimo dosah dětí.

Datum vypršení platnosti

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti.

Производитель

OJSC “Irbit Chemical Pharmaceutical Plant”

623856, Rusko, Sverdlovská oblast, Irbit, st. Kirova, 172.

Fax: (34355) 3-60-90.

Adresa výrobce:

Sverdlovská oblast, Irbit, sv. Karla Marksa, 124a.

Komková Ljudmila Aleksandrovna (lékárnička)
Zkušenosti: více než 12 let
Datum aktualizace: 11.07.2025

Analogy (synonyma) léku Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová (ASA) a klopidogrel zůstávají po mnoho let hlavními protidestičkovými látkami pro sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Postavení každého z těchto léků je popsáno v moderních guidelines pro management pacientů s různými patologiemi [1–6]. Pro lékaře je však často obtížné vybrat si mezi ASA a klopidogrelem, což ospravedlňuje potřebu vysvětlit výhody a nevýhody každého z nich.

Srovnání hlavních charakteristik ASA a klopidogrelu: indikace a vedlejší účinky

Hlavní charakteristiky ASA a klopidogrelu jsou uvedeny v tabulce 1. I při zvážení indikací jejich použití, které jsou uvedeny v aktuálních pokynech schválených Ministerstvem zdravotnictví Ukrajiny, je patrný rozdíl [7–10]. U ASA je zřejmé zaměření na ischemickou chorobu srdeční – ICHD (jak chronické, tak akutní formy). V návodu je také uvedena indikace k použití ASA v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO), která se blíží severoamerickému postoji ohledně antiagregační léčby (ATT). Většina indikací klopidogrelu je zaměřena na pacienty s akutními kardiovaskulárními stavy včetně akutního koronárního syndromu (AKS) a dále na klinické situace spojené s aterosklerotickými lézemi periferních tepen (mrtvice, aterotrombóza cév dolních končetin). V oficiálních ukrajinských pokynech pro léky klopidogrelu, schválených v letech 2013-2018, je uvedena indikace pro jeho použití v kombinaci s ASA pro prevenci aterotrombózy a tromboembolických příhod u fibrilace síní (FS), což je pravděpodobně způsobeno předchozím vydáním národní doporučení pro AF [11] je však v rozporu s moderní světovou praxí. V doporučeních Evropské kardiologické společnosti o tromboprofylaxi pro FS (2016) [12] je tedy použití klopidogrelu (a ASA, včetně kombinace) pro ATT u FS (kromě dvojité/trojité ATT (DATT/TATT)). na pozadí ACS/stenting) není zobrazeno.

Pokyny Evropské kardiologické společnosti pro management pacientů s FS (2016) [12] poznamenávají, že důkazy na podporu antiagregační monoterapie pro prevenci cévní mozkové příhody u FS jsou extrémně omezené a léčba perorálním antikoagulantem závislým na vitaminu K (OAC) ) lépe předchází cévní mozkové příhodě a systémové embolii, infarktu myokardu a také úmrtím z vaskulárních příčin než mono- nebo kombinovaná ATT (ASA + klopidogrel). Roční riziko těchto příhod při použití kombinace ASA + klopidogrel bylo 5,6 % ve srovnání s 3,9 % v případě terapie OAC závislé na vitaminu K [48] a rozdíl byl ještě větší u pacientů s vysokým rizikem tromboembolie [ 49]. Pokyny uvádějí, že ATT, zejména DAPT, zvyšuje riziko krvácení (2,0 vs. 1,3 % u monoterapie protidestičkovými léky; p < 0,001) [50], přičemž incidence krvácení se stává srovnatelnou s incidencí při léčbě OAC [48, 51 – 53]. Proto tato doporučení nedoporučují použití protidestičkových látek (ASA a klopidogrel) k prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s FS.

Další srovnávací hodnocení rovněž neumožňuje zdůraznit významné výhody klopidogrelu oproti ASA. Klopidogrel nemá na rozdíl od ASA další pleiotropní účinky; jeho metabolismus je spojen se systémem cytochromu P450, což je doprovázeno nežádoucími interakcemi s některými léky; byla prokázána role genových polymorfismů v ovlivnění účinnosti klopidogrelu. Zejména taktika stanovení polymorfismu genu CYP2C19 za účelem identifikace „špatných metabolizátorů“ před zahájením léčby klopidogrelem a použití nasycovacích (600 mg) a udržovacích (150 mg/den) dávek klopidogrelu u jedinců s „špatnými metabolizátory“ ” genotyp jsou považovány za oprávněné [29, 30•].

Mezi nevýhody ASA patří vyšší výskyt gastropatie, výraznější poškození tenkého střeva při použití enterosolventní formy léku a omezení při užívání s některými dalšími léky, např. methotrexátem. V ostatních ohledech není ASA horší nebo dokonce lepší než klopidogrel, pokud jde o volbu mezi dvěma indikovanými protidestičkovými léky pro sekundární kardiovaskulární prevenci. Nejsilnější stránkou ASA v prezentovaném srovnání jsou přitom její pleiotropní účinky.

Nevýhody studie CAPRIE z pohledu moderní praxe v užívání ASA a současné postavení klopidogrelu v guidelines

Ve skutečnosti jediná studie, která prokázala přínos klopidogrelu oproti ASA pro sekundární kardiovaskulární prevenci, byla CAPRIE [54], jejíž výsledky byly publikovány v roce 1996. Tato studie zkoumala řadu klinických výsledků, včetně příhod, jako jsou fatální/ne fatální IM a ischemická cévní mozková příhoda, stejně jako smrt z jiných vaskulárních příčin. Důležité je, že podle návrhu studie byla úmrtí, která nemohla být spolehlivě klasifikována jako nevaskulární a která nesplňovala kritéria pro úmrtí v důsledku IM, mrtvice nebo krvácení, považována za úmrtí z vaskulární příčiny. Bylo zahrnuto celkem 19 185 pacientů na 384 místech studie a klopidogrel 75 mg byl srovnáván s ASA 325 mg/den. Průměrná doba sledování byla 1,91 roku (maximálně 3 roky).

Jediným kombinovaným výsledkem pro primární klastr se statisticky významným rozdílem (p = 0,043) byla míra ischemické cévní mozkové příhody, IM a vaskulární smrti, u kterých byla o 8,7 % nižší pravděpodobnost pozorování ve skupině s klopidogrelem (5,32 % ve skupině s klopidogrelem a 5,83 % ve skupině ASC). U zbývajících cílových bodů analýzy záměrné léčby nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi ASA a klopidogrelem. Zajímavá jsou data z analýzy podskupin. Statisticky významný přínos klopidogrelu v prevenci složeného výsledku (mrtvice, IM a vaskulární smrt) byl získán pouze u jedné podskupiny pacientů s onemocněním periferních tepen.

Údaje ze studie bezpečnosti léčiv CAPRIE byly poněkud matoucí, protože statistická významnost v příslušných původních tabulkách a textu byla poněkud nekonzistentní. Text původního článku prezentující výsledky studie popisoval s absolutním skóre spolehlivosti následující informace: „Výskyt těžké vyrážky byl vyšší u klopidogrelu ve srovnání s terapií ASA (p = 0,017), stejně jako výskyt průjmu (p = 0,080). Během terapie ASA byly častěji zaznamenány těžké dyskomfort v horní části trávicího traktu (p = 0,096), intracerebrální krvácení (p = 0,23) a gastrointestinálním traktu (p = 0,05). To znamená, že pouze jeden rozdíl byl skutečně významný – pro těžkou vyrážku, a ne ve prospěch klopidogrelu. Abychom byli spravedliví, je třeba poznamenat, že během studie byl klopidogrel výrazně častěji vysazován pro vyrážku a ASA – pro symptomy z trávicího traktu a vývoj gastrointestinálního traktu. Sami autoři však neuvádějí bezpečnostní výhody žádného léku a jejich hlavní závěr je následující: „Celkový bezpečnostní profil klopidogrelu je přinejmenším stejně dobrý jako profil ASA ve středních dávkách“ [54].

Výsledky studie CAPRIE by tedy měly být interpretovány s opatrností, protože prezentovaná taktika pro použití ASA se dnes nepoužívá: nikdo nepředepisuje 325 mg ASA pro prevenci kardiovaskulárních příhod a minimální doporučená dávka byla snížena více než třikrát. Podle analýzy Antiagregační studie Trialistů [55] byl navíc nejlepší profil účinnosti ASA v prevenci kardiovaskulárních příhod pozorován u dávek 75–150 mg (tabulka 2). Posledně uvedený argument zpochybnil vhodnost zohlednění údajů ze studie CAPRIE při vytváření doporučení pro mezinárodní směrnice a nové studie se současnými dávkami ASA nebyly následně provedeny. Výrobci klopidogrelu se zaměřili na studium jeho kombinací s ASA u AKS a po zavedení stentu, kde lék našel hlavní využití. Poté začala být důkazní základna pro klopidogrel pasivně doplňována studiemi, ve kterých byla jeho účinnost u ACS srovnávána s účinností blokátorů P2Y₁₂-receptory nových generací – tikagrelor a prasugrel.

V roce 2016 byly publikovány výsledky komparativní analýzy využití klopidogrelu a ASA v sekundární kardiovaskulární prevenci na základě dat z francouzského registru CORONOR [63], která porovnávala účinnost monoterapie s ASA a klopidogrelem v reálné klinické praxi v r. 2 pacientů po dobu 2823 let se stabilním onemocněním koronárních tepen (průměrná doba trvání – 7,9 let). Pacienti byli rozděleni do následujících skupin: monoterapie ASA 100 mg/den (72,5 % účastníků) a monoterapie klopidogrelem 75 mg/den (27,5 %). Kritéria pro zařazení: předchozí IM (>1 rok), revaskularizace (>1 rok), stenóza koronární tepny (50 %). Pacienti, kterým byl předepisován klopidogrel k ATT, měli vyšší pravděpodobnost hypertenze, diabetes mellitus, anamnézu cévní mozkové příhody, multicévního onemocnění koronárních tepen, onemocnění periferních tepen a delší anamnézu onemocnění koronárních tepen. Právě výsledky CAPRIE byly podle vědců důvodem pro výběr klopidogrelu pro použití u pacientů se závažnějším poškozením cév a progresí onemocnění.

Na rozdíl od výsledků získaných ve studii CAPRIE, 100leté sledování pacientů v novější a reálné studii CORONOR nepotvrdilo přínos monoterapie klopidogrelem oproti ASA 3 mg/den ve vztahu k riziku kardiovaskulárních onemocnění. události, což bylo zvláště jasně prokázáno u obecné populace bez úpravy o proměnné. Obě analýzy však neodhalily významné rozdíly mezi léčebnými skupinami (obrázek). Skupiny se také nelišily v incidenci krvácení: krvácení se skóre BARC ≥16 bylo pozorováno u 0,8 (5 %) pacientů ve skupině ASA a u 0,7 (95 %) pacientů ve skupině s klopidogrelem (0,82% interval spolehlivosti 0,30 (2,24-0,698);

Výsledky studie CORONOR naznačují, že v moderní klinické praxi pro léčbu pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční je klopidogrel často používán jako lék k mono-ATT, ale tuto strategii nelze označit za lepší než mono-ATT s použitím ASA z hlediska výskytu ischemických příhod nebo krvácení.

Pro klopidogrel se tak nyní vytvořilo jasné terapeutické okno (tabulka 3).

Skutečná rezistence a metabolismus klopidogrelu prostřednictvím systému cytochromu P450 jako důvody oslabení jeho pozice v moderních guidelines

Jak je vidět z údajů uvedených v tabulce 3, v některých klinických situacích klopidogrel, dříve považovaný za jeden z optimálních léků, ustupuje do pozadí. Jaký je důvod tohoto ústupu klopidogrelu z protidestičkového bojiště? Za prvé, skutečný odpor k droze mě selhal. Právě kvůli tomuto jevu se v průběhu let postupně zvyšovala nasycovací dávka klopidogrelu u AKS, protože je to nejjednodušší způsob, jak překonat farmakologickou rezistenci. Odborníci z amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) již dlouho hovoří o nasycovací dávce 600 mg a udržovací dávce 150 mg/den pro „špatné metabolizátory“ klopidogrelu, ale podotýkají, že optimální režim nebyl vyvinut a testováno pro tuto kategorii pacientů [30]. Pokud je navíc pacient hodnocen jako „špatný metabolizátor“ klopidogrelu, FDA doporučuje zvážit další možnosti ATT: protože se bezpečnostní profil mění s rostoucí dávkou, je těžké říci, zda bude mít pacient s rezistencí na klopidogrel prospěch ze zvýšení dávku, když existuje levnější alternativa ve formě ASA (zřejmě bezpečnější v dávce 75-100 mg/den) nebo dražší ve formě prasugrelu a tikagreloru.

Noví zástupci skupiny blokátorů P2Y₁₂-receptory mají mírnější nasycovací dávky a u AKS v symbióze s ASA přesvědčivě „přehrály“ klopidogrel [58, 59]. Nebyly za nimi zaznamenány žádné nedostatky v podobě skutečného odporu (alespoň prozatím). Co se týče rezistence k antiagregačnímu účinku ASA, tomuto tématu již bylo věnováno mnoho publikací a studií, které ukazují, že tzv. skutečná rezistence na ASA je nepravděpodobná [28], a hlavním důvodem poklesu protidestičkového účinku je ASA je pseudorezistence v důsledku porušení compliance, nedostatečné dávky/frekvence užívání (aktivně diskutováno u osob se zvýšenou tělesnou hmotností, pacientů s diabetes mellitus a urychlenou rekonvalescencí zásoba funkčně kompletních krevních destiček, například s esenciální trombocytémií) a v neposlední řadě v důsledku snížené biologické dostupnosti při použití enterické formy ASA; Důležité jsou také lékové interakce s NSA [28, 60–62].

Metabolismus klopidogrelu prostřednictvím systému cytochromu P450 mu na popularitě nepřidává, což vede k řadě neúspěšných lékových interakcí s mnoha léky kardiologické skupiny, zejména statiny, o čemž se píše především v amerických zdrojích [29, 30]. A dokonce i taková nežádoucí reakce, jako je hyperurikémie, která je primárně spojena s užíváním ASA, se při užívání klopidogrelu vyskytuje také [29, 33].

Jaká je pozice nových rutinních protidestičkových/antitrombotických strategií? Prozatím je to podřízenost ASK. To znamená, že v případě ACS by měl být jednoznačně předepsán DAPT se základní složkou ve formě ASA. V naprosté většině klinických situací zůstává ASA prioritním lékem první volby. A nejde jen o to, že důkazní základna je nedosažitelná z hlediska měřítka pro jiná protidestičková léčiva; pleiotropní účinky ASA, které jsou u jiných protidestičkových léčiv neobvyklé, mají významný vliv na rozhodování klinických lékařů a odborníků. Nedávný objev onkoprotektivních vlastností nízkých dávek ASA vedl ke zvýšenému zájmu o tento lék ve světě a velmi pravděpodobně přispěje k rozšíření jeho preventivních indikací. Jedinečnost ASA, její nízká cena a dostupnost s působivou a prokázanou účinností z ní dnes činí neporazitelné protidestičkové činidlo, zatímco budoucnost klopidogrelu je poněkud méně zřejmá ve světle nástupu nových konkurentů, kteří, jak se hromadí důkazy, stabilní průběh ischemické choroby srdeční a poškození periferních tepen, se jejich generické formy a následné zlevňování mohou jednou ukázat jako lepší volba pro pacienty nejen s AKS.

Seznam referencí je v redakci.
Článek vychází ve zkratce.
S podporou společnosti Takeda Ukraine LLC.
UA/MAGNH/0119/0001

Lékařské noviny „Zdraví Ukrajiny 21 příběhů“ č. 1 (446), dnes 2019.